Fonctionnement du système immunitaire
Le système immunitaire protège notre corps des agressions endogènes et exogènes. L’immunité est basée sur le principe de reconnaissance du soi (ce qui vient de notre propre corps) et du non-soi. Pour cela, toute cellule présente des molécules à la surface externe de sa membrane afin de permettre cette reconnaissance par le système immunitaire. Ces molécules, qui constituent des antigènes, sont présentées via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ces éléments sont essentiels dans l’immunité adaptative. Des cellules spécifiques pouvant détecter puis présenter ces antigènes aux autres effecteurs du système immunitaire sont appelées « cellules présentatrices d’antigènes ». Les cellules les plus efficaces ayant cette fonction sont les cellules dendritiques (DC). Ces cellules sont produites dans la moelle osseuse et migrent ensuite à travers les vaisseaux sanguins vers les tissus : elles ne sont alors qu’à un stade immature. Ces cellules parcourent notre organisme à la recherche d’antigènes du non-soi.
A travers divers signaux, ces DC immatures sont recrutées au niveau du site inflammatoire (inflammation causée, par exemple, par un agent pathogène). Elles capturent alors les antigènes présents : si un danger est détecté (antigène du non-soi ou du soi modifié), la DC s’active et se différencie en DC mature pouvant présenter les antigènes aux autres cellules immunitaires et secréter des molécules de stimulation. Les DC matures migrent de nouveau, mais cette fois-ci vers l’organe lymphoïde le plus proche stockant les lymphocytes B ou T. Ces lymphocytes matures mais naïfs (non activés) vont alors être activés par les signaux émis par les cellules dendritiques matures qui leur présentent les antigènes concernés afin de reconnaître la menace à combattre. Une fois les antigènes présentés aux lymphocytes B, la production d’anticorps spécifiques est lancée. Ces anticorps se fixent de façon spécifique aux antigènes extracellulaires et vont alors inhiber leur toxicité et permettre le recrutement de cellules phagocytaires qui élimineront la cible.
Dans le cas d’une infection à germes intracellulaires, qui échappent aux anticorps, ce sont les lymphocytes T qui sont efficaces. Les DC matures activent, entre autres, deux types de lymphocytes T : les T cytotoxiques (CD8+) et les T auxiliaires (CD4+). Les T cytotoxiques peuvent agir directement sur les cellules et sont donc efficaces même sur des infections à germes intracellulaires. Les T auxiliaires jouent un rôle de coordination de la réponse immune, qu’elle soit à médiation cellulaire via les T cytotoxiques ou à médiation humorale par le biais des LB. Une fois activés par les cellules présentatrices d’antigènes, les LT auxiliaires spécifiques secrètent des cytokines qui leur permettent de s’auto stimuler et également de stimuler les LT cytotoxiques pré-activés par les DC. Les deux types de lymphocytes T prolifèrent puis migrent vers le site inflammatoire. Les LT cytotoxiques reconnaissent la cellule infectée puis secrètent des enzymes qui perforent et détruisent sa membrane. De leur côté, les LT auxiliaires recrutent des macrophages pour digérer les résidus.
Il existe également une immunité innée, liée entre autre aux lymphocytes NK, ou cellules NK, aussi appelés cellules tueuses naturelles, et qui sont des cellules différentes des lymphocytes B et T. Ils font partie de la première ligne de défense de l’organisme. Ils sont capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées tout en sécrétant des messagers chimiques, les cytokines, qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T. Ils produisent des substances chimiques qui détruisent les cellules cancéreuses. Ils sont capables de lyser des cellules étrangères à l’organisme de manière indépendante de l’antigène et sans activation préalable, au contraire des lymphocytes B et T. Par leur fonction de lyse, on peut les rapprocher des lymphocytes T CD8+, mais la reconnaissance de la cible des NK est très différente de celle des lymphocytes T car ils sont spontanément lytiques envers toutes les cellules. Cependant, de nombreux mécanismes de régulation empêchent les NK de s’attaquer aux cellules saines. Il existe sur la membrane cellulaire des NK des récepteurs activateurs ou inhibiteurs. Lorsqu’un NK rencontre une autre cellule, la lyse de cette cellule ne se produira que si les signaux d’activation surpassent les signaux d’inhibition. Les signaux d’activation sont variés, et comportent notamment des protéines produites par des cellules stressées, par exemple lors d’une infection. Ce système d’équilibre dynamique activation / inhibition permet en pratique aux cellules NK de lyser toutes cellules dépourvues des molécules du CMH de classe I (dont théoriquement tous parasites extracellulaires) ou cellules infectées par des virus ou des bactéries tout en épargnant les cellules saines. Les cellules NK reconnaissent également les cellules qui exposent des antigènes contre lesquels le système immunitaire a développé une réponse anticorps, de telle façon que ces anticorps soient liés à leur surface.
Echappement au système immunitaire
Ce système très efficace est parfois mis en défaut par la capacité des bactéries, virus et autres organismes nuisibles à modifier leur structure (antigènes).
Dans le cas des cellules cancéreuses, la mutation d’un ou plusieurs gènes d’une cellule originairement saine va modifier ou inhiber certaines de ses fonctions cellulaires. Elle va alors proliférer anarchiquement, induisant un cancer. Elles deviennent immortelles en échappant au système d’apoptose (mort programmée) présent en chaque cellule. Elles favorisent le développement de vaisseaux sanguins pour irriguer la tumeur : cette néo-vascularisation permet aux cellules tumorales de migrer vers les autres organes (métastases) et au cancer de se généraliser. Leurs antigènes sont très proches des antigènes normaux, les rendant difficiles à détecter. Elles vont développer plusieurs techniques pour leurrer le système immunitaire comme la diminution importante de la production d’antigènes. Elles secrètent des molécules afin de recruter des macrophages et certains lymphocytes immunorégulateurs freinant la réponse immunitaire anticancéreuse. Ainsi, les cellules cancéreuses développent des techniques afin d’être tolérées par le système immunitaire.
Mais il a été prouvé que le système immunitaire pouvait se réactiver et combattre la tumeur. Pour cela, il faut induire une immunostimulation locale.
Importance du rôle du calcium
L’importance de la voie de signalisation calcique dans l’activation des lymphocytes T a été clairement démontrée. Contrairement à la majorité des autres seconds messagers, le calcium n’est pas métabolisable : sa concentration ne résulte pas d’un équilibre entre sa synthèse et sa dégradation mais d’une balance entre son entrée et sa sortie du cytoplasme. Ces flux sont soumis à un contrôle rigoureux, même dans les cellules au repos, ce qui permet de maintenir des gradients énormes entre le cytoplasme et le milieu extracellulaire ou les réserves. Une fonction très importante du réticulum endoplasmique lisse est de réguler le calcium intracellulaire. Le calcium est en effet un poison pour la plupart des processus métaboliques et sa concentration intracellulaire est faible. Comme il y en a très peu dans la cellule, il suffit de peu d’ions pour augmenter la concentration de manière sensible. Le calcium permet entre autres de déclencher l’exocytose lors des processus le mettant en jeu. La cellule doit donc maintenir une concentration intracellulaire de calcium très basse, tout en s’assurant qu’il y en a assez pour le signal calcique, et ensuite évacuer le calcium le plus vite possible pour permettre l’arrivée d’un nouveau signal, tout en évitant que la concentration augmente trop et atteigne le seuil létal.
Une augmentation de calcium est observée dans les lymphocytes principalement après activation du récepteur à l’antigène (TCR, T Cell Receptor). Lorsqu’une cellule T rencontre une cellule présentatrice d’antigène et qu’elle détecte à sa surface le peptide correspondant à sa spécificité, une cascade de phosphorylations est déclenchée qui conduit à l’activation de la phospholipase C, pour l’initiation de la réponse calcique. Les réponses calciques sont constituées d’une première phase correspondant au relargage de Ca2+ par les stocks internes, suivie d’une seconde, due à l’entrée de Ca2+ depuis le milieu extracellulaire.
Ainsi, les études réalisées ces dernières décennies ont clairement établi que le calcium jouait un rôle clé dans le déclenchement de la réponse immunitaire : sa concentration au sein de la cellule doit donc être finement régulée, au niveau spatial comme au niveau temporel.
mise à jour 18/03/15